Isabella di Morra s-a născut în anul 1520 într-o familie nobilă din Favale, aflată în provincia Matera de lângă Napoli, fiind fiica baronului Giovanni Michele di Morra și a Luisei Brancaccio.
Copila a fost educată de tatăl ei, care i-a insuflat dragostea pentru literatură, dar toți copiii familiei, adică Isabella și cei cinci frați, Marcantonio, Scipione, Decio, Cesare, Fabio și o soră, Porzia, au fost abandonați de Giovanni Michele în 1528, când acesta a fost nevoit să se refugieze la Paris pentru că sprijinise armata franceză împotriva monarhului spaniol Carol al V-lea în misiunea acestuia de cucerire a Regatului Napoli.
După un timp baronul a primit permisiunea să se întoarcă la Favale, deoarece fusese grațiat, dar a preferat să rămână în Franța devenind consilier al regelui Francisc I. Cel mai mic fiu al cuplului, Camillo, s-a născut după ce tatăl plecase deja în exil.
Scipione și-a urmat tatăl la scurt timp după aceea, iar fratele cel mare, Marcantonio, a preluat puterea în Favale. Isabella a crescut într-un mediu de familie ostil, alături de o mamă neajutorată și de ceilalți frați care fie erau nebuni, fie brutali. Fetița a fost profund afectată de plecarea bruscă a tatălui, care i-a plătit totuși un tutore pentru a o ghida în studiul poeziei și care a fost, 
probabil, singura persoană cu care putea vorbi despre literatură.
Încă de la început, relația dintre Isabella și cei trei frați mai mici ai săi, Cesare, Decio și Fabio, care o invidiau pentru că era supradotată și pentru că educației ei i se acorda o mare atenție, a fost foarte proastă. Au forțat-o să trăiască strict izolată în castelul familiei amplasat pe o stâncă abruptă deasupra Mării Ionice. Aici, la castel, Isabella s-a dedicat poeziei, singura mângâiere a singurătății ei.
Tânăra a avut totuși ocazia să se împrietenească cu vecinii ei, Diego Sandoval de Castro, baronul din Bollita, și soția acestuia, Antonia Caracciolo. Diego, care luptase în armata lui Carol al V-lea în expediția din Alger, era poet, membru al Academiei florentine și conectat la structura de putere din Napoli, fiind protejat de viceregele Pedro de Toledo.
Probabil încurajați de tutorele ei, Isabella și Diego au început o corespondență secretă și curând au apărut zvonuri despre o legătură ascunsă, deși relația lor a rămas un mister și nu este clar dacă au fost sau nu mai mult decât prieteni. Cu excepția unei scurte referințe la căsătorie, opera Isabellei nu include niciun poem de dragoste adresat vreunui bărbat, în timp ce versurile lui Diego descriu sentimentele sale față de iubita sa, dar nu se știe dacă s-a referit la o anumită femeie sau pur și simplu la o iubită ipotetică.
Cu toate acestea, frații Isabellei, care au fost informați despre scrisorile dintre cei doi, au suspectat o aventură și, pentru a repara onoarea familiei, au pregătit un plan crud de pedeapsire a celor pe care îi considerau vinovați.
Prima victimă a fost tutorele Isabellei, care ducea scrisorile de la unul la celălalt, apoi cei trei frați s-au dus peste sora lor, au găsit-o cu o scrisoare în mâini și au înjunghiat-o mortal. Doi dintre frații criminali au scăpat de pedeapsa pentru crimă fugind în Franța, dar s-au întors curând cu intenția evidentă de a-și încheia planul. Voiau să se răzbune pe Diego care, temându-se pentru viața sa, a angajat un bodyguard. Asasinii, cu ajutorul a doi unchi și probabil alimentați de ura împotriva spaniolilor, l-au ucis până la urmă pe poet în pădurea de lângă Noja câteva luni mai târziu.
Moartea Isabellei a trecut aproape neobservată sau a fost chiar aprobată de societate pentru că o astfel de crimă era oarecum în conformitate cu codul de onoare al secolului al XVI-lea. Se crede că tânăra a fost înmormântată în biserica locală San Fabiano, dar mormântul ei nu a fost găsit niciodată.
Uciderea lui Diego Sandoval a fost însă imediat investigată, iar criminalii au fost nevoiți să fugă din Regatul Napoli pentru a scăpa 
de mânia viceregelui Pedro de Toledo, care a ordonat să fie căutați în întreaga provincie. S-au alăturat tatălui lor în Franța, care ar fi murit la scurt timp după tragedie, dar au fost judecați și găsiți vinovați în lipsă. Scipione, unul dintre frații cei mari, deși șocat și dezgustat de crime, i-a ajutat pe asasini. Decio a devenit preot și Cesare s-a căsătorit cu o nobilă franceză, dar nu există informații certe despre Fabio. Scipione, care devenise secretar al reginei
Caterina de Medici, a fost mai târziu otrăvit de alți membri ai curții regale care îl invidiau pentru poziția sa.
Între timp, frații rămași în viață la Napoli au fost trimiși în judecată. Marcantonio, care nu a luat parte la conspirație, a fost închis câteva luni și apoi eliberat. Cel mai mic frate, Camillo, care, de asemenea, nu a avut nimic de-a face cu crimele, a fost absolvit de orice acuzație.
Poeziile Isabellei au fost descoperite când autoritățile au intrat în castel pentru a investiga faptele lor. Au rămas în urma ei zece sonete și trei poezii care au fost publicate postum și au fost interpretate ca fiind foarte personale, influențate de situația din familie și de izolarea forțată. Isabella însăși și-a definit stilul ca fiind “amar, dur și dureros” (amaro, aspro e dolente) sau “brutal și fragil” (ruvido e frale).
La câțiva ani după moarte, versurile sale au început să circule în Napoli și au fost privite cu multă admirație, fiind apoi trimise la Veneția, o parte din ele apărând în antologia lui Lodovico Dolce, în 1552. În 1629, nepotul poetei, Marcantonio, fiul lui Camillo, a publicat o biografie de familie numită “Familiae nobilissimae de Morra historia” (Istoria celei mai nobile familii din Morra), oferind detalii necunoscute până atunci despre viața și moartea Isabellei.
În ciuda faptului că opera sa a fost inclusă apoi în alte antologii, numele Isabellei a fost aproape uitat de-a lungul anilor. La începutul secolului al XX-lea, poeta a fost redescoperită de Angelo De Gubernatis care participa la o conferință despre literatură la Bologna. În 1907, De Gubernatis a publicat un volum cu creațiile Isabellei Morra, volum care conține și o parte extrasă din biografia scrisă de nepotul ei. Filozoful Benedetto Croce a fost cel care a lansat prima biografie documentată istoric a poetei și i-a reevaluat locul în literatura italiană.
