Construirea castelului Sant’Angelo a început în ultima parte a domniei împăratului roman Hadrian, lucrările au fost realizate sub conducerea arhitectului Demetrianus și au fost încheiate în anul 139, în timpul lui Antoninus Pius, iar edificiul a fost cunoscut în antichitate ca mormântul lui Hadrian.
Originar din provincia Baetica din Hispania, ca și Traian, care i-a fost rudă și tutore și cu a cărui nepoată, Vibia Sabina, se va căsători, Hadrian și-a început cariera în armată, a fost adoptat de către Traian și, la insistențele Plotinei, soția acestuia, a fost desemnat succesor al său.
Începutul domniei lui Hadrian a fost marcat de „conspirația celor patru consulari”, soldată cu execuția lor. Istoricii consemnează că Hadrian a străbătut, în lungile sale călătorii, toate provinciile imperiului și a petrecut în aceste expediții mai mult timp decât la Roma. A inițiat o serie de reforme în armată și justiție, iar arta și arhitectura au cunoscut o înflorire fără precedent în timpul domniei lui, a restaurat Panteonul și a acordat o deosebită atenție promovării filosofiei și literaturii, fiind el însuși scriitor, autor al unor poezii în greacă și latină, discursuri sau scrieri filologice.
Pe plan extern, Hadrian a încheie pacea cu parții și a renunțat la ultimele cuceriri ale lui Traian din provinciile Armenia, Asiria și Mesopotamia, fixând granița orientală pe Eufrat.
Împăratul Hadrian a vizitat și Dacia, în timpul domniei sale având loc două reorganizări administrative ale provinciei care a fost împărțită în 119 în Dacia Superior și Dacia Inferior, iar în 123 în Dacia Porolissensis, Dacia Superior și Dacia Inferior.
Mausoleul împăratului a fost construit pentru că precedentul mausoleu imperial, cel al lui Augustus, nu mai dispunea de locuri libere, rămășițele lui Traian fuseseră depuse sub Columna lui Traian, iar el trebuia să găsească un alt amplasament pentru propriul monument funerar. Construcția a fost gândită ca o pereche a Mausoleului lui Augustus, aflat pe malul stâng al Tibrului.
Urna funerară a lui Hadrian a fost depusă în noua construcție în anul 139, grație insistențelor lui Antoninus Pius, care a obținut de la Senat divinizarea împăratului. Împărăteasa Vibia Sabina, soția lui, fiul său adoptiv, Lucius Aelius Verus, împăratul roman Antoninus Pius și soția lui, Faustina, Marc Aureliu, Septimius Severus și împăratul roman Marcus Aurelius Antoninus Bassianus, numit Caracalla, au fost înmormântați și ei tot aici.
Mausoleul are formă circulară, partea superioară a construcției era prevăzută probabil cu o grădină, iar în centru se afla un templu mic de formă rotundă în vârful căruia era amplasat un car de luptă tras de patru cai pe care se afla reprezentarea lui Hadrian ca zeu al soarelui.
Castelul Sant’Angelo a primit denumirea de astăzi în anul 590, când Roma a fost afectată de epidemia de ciumă. Conform legendei, papei Grigore cel Mare i-a apărut în vis arhanghelul Mihail care a ordonat, printr-un gest simbolic de introducere a sabiei în teacă, sfârșitul epidemiei, iar acest eveniment a fost celebrat prin montarea unei statui a arhanghelui în vârful construcției.
Un element important al castelului este “Pasajul Borgo”, un coridor îngust aflat deasupra unui zid de piatră lung de circa 800 de metri, care face legătura între Vatican și Sant’Angelo.
Comandat în anul 1277 de Papa Nicolae al III-lea, zidul cu coridorul său secret s-a dovedit a fi o cale eficientă de evadare pentru unii dintre papii care au fost nevoiți să fugă de la Vatican. În anul 1494 Papa Alexandru al VI-lea l-a folosit pentru a scăpa cu viață în timpul invaziei lui Carol al VIII-lea al Franței, papa Clement al VII-lea s-a refugiat și el în Castelul Sant’Angelo datorită pasajului secret în 1527, în timpul “Jefuirii Romei” de către trupele de mercenari ale Sfântului Imperiu German și, în cele din urmă, papa Pius al VII-lea a fugit în anul 1808 din fața trupelor lui Napoleon Bonaparte tot prin coridorul ascuns.
Statul papal a folosit însă castelul Sant’Angelo și ca închisoare, Giordano Bruno fiind închis aici timp de șase ani. Născut la Nola, în provincia Campania din sudul Italiei, Filippo, care și-a luat numele Giordano când a ajuns călugăr dominican la mănăstirea “San Domenico”, a studiat filosofia lui Platon și Aristotel, precum și operele teologice ale lui Toma de Aquino. Fiind încă din tinerețe un gânditor non-conformist, care nu se împăca cu regulile stricte ale ordinului călugăresc, a fost nevoit în 
1575 să fugă din mănăstire pentru a scăpa de acuzațiile de erezie ce îi erau aduse. Teologul se stabilește pentru o scurtă perioadă la Geneva, unde devine calvinist, dar este excomunicat și se refugiază în Franța, unde rămâne timp de șapte ani, la Toulouse și Paris, apoi ajunge la Londra.
În 1591 Giordano Bruno acceptă o invitație a nobilului venetian Giovanni Moncenigo și revine în Italia, la Veneția, începe să predea ca profesor particular, dar este arestat de oamenii Inchiziției care îl duc la Roma. După șase ani de detenție la Sant’Angelo, timp în care este supus unor interogatorii nesfârșite, fiind acuzat de blasfemie, comportament imoral și erezie, filozoful este adus în fața tribunalului prezidat de cardinalul Bellarmino, condamnat la moarte și ars pe rug pe 17 februarie 1600, în Piața Campo dei Fiori din Roma.
Toate operele lui Giordano Bruno au fost interzise și în 1603 au fost puse la index (“Index librorum prohibitorum”). Condamnarea lui Giordano Bruno este considerată astăzi unul din momentele cele mai întunecate ale Contrareformei catolice.
La locul martiriului său, în piața “Campo dei Fiori”, administrația orașului Roma a ridicat la sfârșitul secolului al XIX-lea o statuie dedicată libertății de gândire, iar după patru sute de ani de la execuția lui Giordano Bruno Biserica Catolică, prin vocea papei Ioan-Paul II, și-a exprimat “profunda durere”, regretând eroarea comisă prin condamnarea la moarte a filozofului.
