Marea Ducesă Anastasia Mihailovna s-a născut la Palatul Peterhof pe 28 iulie 1860 și a fost cel de-al doilea din cei șapte copii ai Marelui Duce Mihail Nicolaievici și ai soției lui, Marea Ducesă Olga Feodorovna. Când fetița avea numai doi ani, tatăl ei a fost numit vicerege al Caucazului, iar familia s-a mutat în Georgia.
Alintată în familie “Stassie”, Anastasia era copilul preferat al tatălui și răsfățată de cei șase frați, deși mama le arăta foarte puțină afecțiune micuților și îi creștea cu o mână de fier.
În 1878, înainte ca Anastasia să împlinească 18 ani, mama ei și Marea Ducesă Maria Pavlovna, soția Marelui Duce Vladimir Alexandrovici, i-au aranjat căsătoria cu fratele cel mare al Mariei, Friedrich Franz, Mare Duce Ereditar de Mecklenburg-Schwerin. Tânărul avea 27 de ani și era moștenitorul Marelui Ducat Mecklenburg-Schwerin din nordul Germaniei.
În primăvara anului 1878, bogatul prinț a sosit la Tblisi pentru a-i cere mâna, iar căsătoria a avut loc pe 24 ianuarie 1879 la Palatul de iarnă, mireasa fiind condusă la altar de unchiul ei, țarul Alexandru al II-lea al Rusiei.
Pe 8 februarie 1879, Anastasia și Friedrich au ajuns la Schwerin, cuplul s-a stabilit la Marienpalais, însă Anastasiei nu i s-a permis să-și aranjeze apartamentele conform propriului gust și, în plus, îi era dor de casă, găsea prea stricte regulile de la curte și detesta atmosfera din țara de adopție.
Curând a rămas însărcinată cu primul copil, Alexandrine, care s-a născut în primul an al mariajului. Sănătatea soțului ei, care suferea de astm, era scuza perfectă pentru a petrece cât mai puțin timp posibil în Schwerin. Călătorea frecvent, își vizita familia din Rusia și petrecea mult timp peste graniță, într-un climat mai adecvat sănătății ducelui, în sudul Italiei sau al Franței.
Anastasia și Friedrich se aflau la Palermo când s-a născut cel de-al doilea lor copil, în 1882, dar moartea socrului ei, pe 15 aprilie 1883, urmată de accesiunea la tron, i-a forțat să se întoarcă la Schwerin. Oamenii din Mecklenburg-Schwerin nu voiau ca suverana să trăiască în altă parte, iar Anastasia era frecvent criticată pentru dorința ei de a-și petrece timpul în Franța și Italia, însă s-a ajuns la un compromis, iar Marele Duce și soția lui locuiau acasă cinci luni pe an, în restul timpului putând sta unde voiau, cu condiția ca viitorii copii să fie născuți la Schwerin.
După nașterea celei mai mici fiice, Cecile, în 1886, Anastasia s-a mutat la Cannes, unde a construit vila Weden, un palat în stil italian unde locuia din noiembrie până în mai.
La vârsta de 36 de ani a rămas văduvă și devenise de notorietate relația cu secretarul ei particular, Vladimir Alexandrovitci Paltov, cu care a și rămas însărcinată. Copilul, Alexis Ludovic de Wenden, s-a născut la Nisa pe 23 decembrie 1902.
Curând, Marea Ducesă Anastasia a devenit nepopulară în Germania din cauza simpatiei ei față de francezi. În special Kaiserul Wilhelm al II-lea al Germaniei o displăcea, iar după ce fiica cea mică a ducesei, Cecile, s-a căsătorit cu fiul cel mare al Kaiserului, Wilhelm, Prințul Moștenitor al Germaniei, i s-a permis să vină la curtea de la Berlin numai de două ori, prima dată la nuntă și a doua oară când s-a născut primul nepot.
În vara anului 1914, chiar înainte de izbucnirea Primului Război Mondial, Marea Ducesă și-a vizitat fratele, pe Marele Duce Mihail Mihailovici al Rusiei, care se afla în Anglia. Pentru că o prințesă germană nu putea rămâne în Franța, care era în război cu Germania, și nici nu putea să se întoarcă la Schwerin, acum inamic al Rusiei natale, Anastasia a decis să se stabilească în Elveția neutră.
Și-a petrecut ultimii ani ai vieții la Hotelul Savoy din Lausanne, oferindu-și vila din Cannes pentru a deveni spital pentru ofițerii răniți în război. Bolșevicii i-au ucis, în timpul Revoluției din 1917, trei dintre frații, pe Marele Duce Nicolai Mihailovici, pe Marele Duce George Mihailovici și pe Marele Duce Serghei Mihailovici.
După război, prințesa s-a întors în Franța și a trăit la vila Fantasia din Eze, în apropiere de Cannes. În prima săptămână din martie 1922, la scurt timp după aniversarea nepotulului ei, Marele Duce Andrei Vladimirovici, s-a îmbolnăvit. Marea Ducesă a suferit un atac cerebral și a încetat din viață pe 11 martie 1922 la vârsta de 61 de ani.
