Marie-Adélaïde s-a născut pe 14 iunie 1894 în Castelul Berg din Luxemburg, fiind cel mai mare copil al marelui duce William al IV-lea și al soției sale, Marie Anne a Portugaliei. Pentru că părinții au avut șase fiice și nici un fiu, marele duce a proclamat-o pe Marie-Adélaïde moștenitoare prezumtivă în iulie 1907, pentru a rezolva orice criză succesorală care ar fi putut urma. Când tatăl ei a murit, pe 25 februarie 1912, copila, care avea doar 17 ani, i-a succedat la tron, devenind prima Mare Ducesă a Luxemburgului, iar mama ei i-a fost regentă până la majorat.
Marie-Adélaïde a fost interesată de politică și a participat activ la guvernare, fiind în același timp, o romano-catolică devotată, cu convingeri religioase puternice și vederi politice foarte conservatoare. Odată cu izbucnirea Primului Război Mondial, în 1914, Imperiul German a încălcat neutralitatea Luxemburgului și a invadat țara pe 2 august. Deși Marea Ducesă a emis un protest oficial, acest lucru nu a împiedicat ocupația militară și, în această perioadă, Marie-Adélaïde a avut o relație destul de cordială cu invadatorii germani, iar atitudinea ei a făcut-o foarte nepopulară pentru populația luxemburgheză. După sfârșitul războiului, a fost aspru criticată pentru atitudinea pro-germană și parlamentarii au început să facă presiuni pentru abdicarea ei.
Pe 9 ianuarie 1919, un grup de deputați socialiști și liberali au proclamat republica și, sub presiunea internațională, Marea Ducesă, care avea doar 24 de ani, a decis să renunțe la tron, dar a fost succedată de sora mai mică, prințesa Charlotte, care urma în ordinea succesiunii.
Tânăra Marie-Adélaïde s-a retras la Modena, într-o mănăstire carmelită, dar în curând a trebuit să renunțe la acest refugiu, pentru că sănătatea ei s-a dovedit prea fragilă pentru condițiile austere din mănăstire. După o a doua încercare, timp în care a locuit într-o mănăstire mai puțin riguroasă, a trebuit să abandoneze definitiv viața religioasă și s-a retras în Bavaria, unde locuia mama ei. Fosta suverană a început să studieze medicina la Universitatea din München, dar s-a îmbolnăvit de tifos și a murit pe 24 ianuarie 1924, la vârsta de 29 de ani.
Câteva luni mai târziu, sora ei, Marea Ducesă Charlotte, a adus pe lume o fetiță pe care a botezat-o Marie-Adélaïde, în amintirea ducesei dispărute. În 1940, după izbucnirea celui de-al Doilea Război Mondial, Regatul Luxemburg, care voia din nou să-și păstreze neutralitatea, a fost invadat și anexat de al Treilea Reich. Marea Ducesă Charlotte s-a refugiat împreună cu familia în Anglia și a devenit sufletul rezistenței anti-naziste, revenind triumfătoare în țară în 1945. În 1947, a repatriat rămășițele surorii sale și le-a depus în cripta ducală a Catedralei Notre-Dame din Luxemburg.
