Maria Sofia de Hessa-Kassel s-a născut pe 28 octombrie 1767 și a fost primul copil al prințului Karl de Hessa-Kassel și al prințesei Louise a Danemarcei și Norvegiei. Pe 31 iulie 1790 s-a căsătorit la Gottorp cu vărul ei primar, prințul moștenitor Frederic al Danemarcei, care era regent încă de la vârsta de 16 ani, pentru că tatăl lui suferea de afecțiuni psihice.
Maria a fost aleasă de vărul ei ca soție pentru că acesta voia să-și demonstreze independența față de curtea regală, care plănuia să îi aranjeze o căsătorie politică. Căsătoria a fost primită cu mare entuziasm de public, dar poziția prințesei la curte a fost umbrită de ambițiile surorii lui Frederic, care se considera adevărata primă doamnă a familiei regale.
Cuplul a avut opt copii, dar niciunul dintre băieți nu a trăit mai mult de câteva zile, singurele care au ajuns la maturitate fiind două fiice.
Primul născut, Christian, a murit după doar o zi de la naștere, a urmat o fetiță, Marie Louise, care a trăit doar un an, apoi a venit pe lume Caroline, care s-a căsătorit cu un văr al tatălui ei și a trăit 87 de ani. Următoarea născută a fost Louise, care a murit după trei luni, Christian, care a trăit patru zile, Juliana Louise, decedată după două săptămâni de la naștere, Frederikke Marie, care a supraviețuit o lună și prințesa Vilhelmine Marie, care a trăit 83 de ani.
Maria a suferit enorm după pierderea fiecărui copil, iar când sora ei mai mică, ducesa Louise Caroline de Lyksborg, a devenit văduvă, regina i-a adus pe câțiva dintre nepoții ei la curtea regală, printre care și viitorul rege Christian al IX-lea al Danemarcei, pentru a crește alături de fiicele sale.
Din cauza problemelor medicale, după nașterea ultimului copil medicii i-au recomandat să înceteze relațiile sexuale, iar regina a fost obligată să accepte adulterul soțului ei cu Frederikke Dannemand, o femeie care a devenit amantă oficială a suveranului și care a adus pe lume patru copii nelegitimi.
Frederic și-a petrecut perioade lungi la Copenhaga în timp ce Maria a rămas la Kiel, iar relația dintre soți s-a răcit, fiind descrisă totuși ca una de amiciție respectuoasă și de încredere reciprocă. Scriitorul Ingemann a scris despre suverană: „A purtat coroana cu demnitate și cu inima însângerată”.
Maria era interesată de politică, genealogie, istorie și literatură, a învățat limba daneză, a ținut un jurnal începând cu momentul nunții ei și și-a scris memoriile, dar, așa cum a cerut prin testament, toate aceste mărturii au fost arse. Din 1815, regina s-a ocupat de organizația caritabilă pentru femei Det Kvindelige Velgørende Selskab și a fost foarte strictă în respectarea etichetei și protocolului la curtea regală.
Între 5 septembrie 1814 și 1 iunie 1815, în timpul absenței soțului ei care se afla la Congresul de la Viena, a devenit regentă, iar istoricii au considerat că și-a îndeplinit cu mare autoritate îndatoririle în această perioadă.
De la sfârșitul regenței sale din 1815 până la moartea lui Frederic al VI-lea, în 1839, a avut o viață retrasă și a participat la îndatoririle sociale numai atunci când era absolut necesar, îndeplindu-și doar funcția de reprezentare.
Ca regină, Maria a fost descrisă ca fiind senină, pașnică și demnă, iar după moartea soțului ei s-a retras complet din viața publică, dar a fost respectată ca un simbol al vechii dinastii. Suverana a murit pe 22 martie 1852, la vârsta de 84 de ani, și a fost înmormântată la Roskilde Cathedral.
