Marea Ducesă Anastasia Mihailovna s-a născut la Palatul Peterhof pe 28 iulie 1860, fiind al doilea din cei șapte copii ai Marelui Duce Mihail Nicolaievici și a soției lui, Marea Ducesă Olga Feodorovna. Când fetița avea numai doi ani, tatăl ei a fost numit vicerege al Caucazului, iar familia s-a mutat în Georgia.
Numită în familie “Stassie”, Anastasia Mihailovna era singura fiică din cei șapte copii ai cuplului și a fost copilul preferat al tatălui său și răsfățată de cei șase frați, deși mama ei arăta foarte puțină afecțiune copiilor și îi creștea cu o mână de fier.
În 1878, când Anastasia nu avea încă 18 ani, mama ei și Marea Ducesă Maria Pavlovna, soția Marelui Duce Vladimir Alexandrovici, au aranjat căsătoria fetei cu fratele cel mare al Mariei, Friedrich Franz, Mare Duce Ereditar de Mecklenburg-Schwerin. El avea 27 de ani și era moștenitorul Marelui Ducat Mecklenburg-Schwerin din nordul Germaniei.
În primăvara anului 1878, bogatul prinț Friedrich Franz a sosit la Tbilisi pentru a-i cere mâna, iar căsătoria a avut loc pe 24 ianuarie 1879 la Palatul de iarnă, mireasa fiind condusă la altar de unchiul ei, Țarul Alexandru al II-lea al Rusiei.
Pe 8 februarie 1879, Anastasia și Friedrich au ajuns la Schwerin, iar tânărul cuplul s-a stabilit la Marienpalais, însă Anastasiei nu i s-a permis să-și aranjeze apartamentele conform propriului gust.
Prințesei îi era dor de casă, găsea prea stricte regulile de la curte și detesta atmosfera strictă din țara de adopție.
Curând a rămas însărcinată cu primul copil, Alexandrine, care s-a născut în primul an al căsătoriei. Sănătatea soțului ei care suferea de astm era scuza perfectă pentru a-și petrece cât mai puțin posibil în Schwerin. Călătorea frecvent, își vizita familia în Rusia și petrecea mult timp peste graniță, într-un climat cald, în sudul Italiei sau Franței.
Anastasia și Friedrich locuiau la Palermo când s-a născut al doilea copil, în 1882, iar moartea socrului ei, pe 15 aprilie 1883, urmată de accesiunea la tron a soțului i-a forțat să se întoarcă la Schwerin. Populația din Mecklenburg-Schwerin nu voia ca suverana să trăiască în altă parte, iar Anastasia era criticată pentru dorința ei de a-și petrece timpul în Franța și Italia. S-a ajuns la un compromis, iar Marele Duce și soția lui locuiau la Schwerin cinci luni pe an, în restul timpului puteau locui unde voiau ei cu condiția ca viitorii copii să fie născuți la Schwerin.
După nașterea celei mai mici fiice, Cecile, în 1886, Anastasia s-a mutat la Cannes, unde și-a petrecut cea mai mare parte a timpului și a construit vila Weden, un palat în stil italian unde locuia în fiecare an din noiembrie până în mai.
Anastasia și-a crescut copiii cu simplitate și mult mai multă libertate decât fusese ea crescută. La vârsta de 36 de ani a rămas văduvă și este de notorietate relația cu secretarul ei particular, Vladimir Alexandrovitci Paltov, cu care a rămas însărcinată. Ultimul ei fiu, Alexis Ludovic de Wenden, s-a născut la Nisa la 23 decembrie 1902.
Marea Ducesă Anastasia a devenit nepopulară în Germania, din cauza simpatiei evidente față de francezi. În special Kaiserul Wilhelm al II-lea al Germaniei o displăcea, iar după ce, în iunie 1905, fiica cea mică a Anastasiei, Cecile, s-a căsătorit cu fiul cel mare al Kaiserului, Wilhelm, Prinț Moștenitor al Germaniei, Anastasiei i s-a permis să vină la curtea de la Berlin numai de două ori, prima dată la nuntă și a doua oară când s-a născut primul fiu al Cecilei.
În vara anului 1914, chiar înainte de izbucnirea Primului Război Mondial, Marea Ducesă Anastasia și-a vizitat fratele, pe Marele Duce Mihail Mihailovici al Rusiei și familia acestuia în Anglia. Pentru că o prințesă germană nu putea rămâne în Franța, care era în război cu Germania, și nici să se întoarcă la Schwerin, acum inamic al Rusiei natale, Anastasia a decis să se stabilească în neutra Elveție.
Și-a petrecut ultimii ani la hotel Savoy din Lausanne, oferindu-și vila din Cannes drept spital pentru ofițerii răniți în război. Bolșevicii au omorât trei dintre frații Anastasiei, pe Marele Duce Nicolai Mihailovici, Marele Duce George Mihailovici și Marele Duce Serghei Mihailovici în timpul Revoluției Ruse.
După război, Anastasia s-a întors în Franța și a trăit la vila Fantasia din Eze, în apropiere de Cannes. În prima săptămână din martie 1922, la scurt timp după ce fusese la petrecerea dată pentru nepotul ei, Marele Duce Andrei Vladimirovici, s-a îmbolnăvit. A suferit un atac cerebral și a murit pe 11 martie 1922 la vârsta de 61 de ani.
