Fra Angelico s-a născut la sfârșitul secolului al XIV-lea la Vicchio di Mugello, Rupecanina, în apropiere de Fiesole. Numele lui era Guido di Pietro, dar nu știe nimic despre părinții săi. Primele informații despre pictor apar pe 17 octombrie 1417, când s-a alăturat unei confrerii religioase la Carmine, sub numele de Guido di Pietro, iar documentul arată că atunci era deja pictor și lucra la biserica San Stefano del Ponte. Prima atestare a lui Fra Angelico ca monah datează din 1423, fiind numit la acel moment Fra Giovanni, după obiceiul monahilor de a-și schimba numele la intrarea în călugărie.
Inițial, Fra Angelico s-a pregătit ca miniaturist, lucrând probabil împreună cu fratele său mai mare, Benedetto, și el călugăr dominican. Mănăstirea San Marco din Florența păstrează mai multe manuscrise care îi sunt atribuite total sau parțial. În mănăstirile unde a locuit i-au fost încredințate mai multe îndatoriri importante, dar acest lucru nu l-a împiedicat să se ocupe de operele sale. Conform lui Giorgio Vasari, primele sale picturi au fost un altar și o catapeteasmă pentru Mănăstirea Carthusiană din Florența, dar niciuna dintre ele nu s-a păstrat până astăzi.
Primele lucrări executate în frescă sunt probabil cele de la Mănăstirea Sf. Domenico din Florența, dar nici acestea nu mai există, din păcate. În 1418 artistul va reveni la Fiesole rămânând aici până în 1436, când, împreună cu alți călugări, se va muta la mănăstirea dominicană San Marco din Florența care era proaspăt construită de Michelozzo, la cererea lui Cosimo de’ Medici cel Bătrân. Astăzi fosta mănăstire dominicană găzduiește Muzeul San Marco unde se află cea mai vastă colecție de tablouri pe lemn din lume.
Venirea sa la Florența a însemnat intrarea sub patronajul lui Cosimo de’ Medici, unul dintre cei mai puternici și mai bogați nobili ai orașului, iar acesta a aranjat să îi fie rezervată o chilie doar pentru el în mănăstirea care mai târziu va fi ocupată de Girolamo Savonarola. Conform lui Vasari, la îndemnul lui de’ Medici, Fra Angelico a început proiectul pictării mănăstirii, inclusiv a magnificei fresce Bunavestire și unei serii de fresce ce reprezentau aspecte ale vieții lui Iisus din Nazaret și care împodobeau pereții chiliilor. În 1439 a terminat una dintre cele mai cunoscute opere ale sale, altarul mănăstirii San Marco din Florența, care o înfățișează pe Madonna cu Pruncul pe tron, înconjurată de sfinți și îngeri.
În 1445, papa Eugen al IV-lea l-a cheamat pe Fra Angelico la Roma, pentru a realiza fresca din Cappella del Santissimo Sacramento a Bazilicii Sf. Petru, ce va fi demolată mai târziu de Papa Paul al III-lea. Vasari susține că după aceea lui Fra Angelico i s-ar fi oferit arhiepiscopatul Florenței de către Papa Nicolae al V-lea, dar artistul l-a refuzat, recomandând un alt călugăr în locul său.
Între 1447 și 1449, artistul va lucra la Vatican, pictând frescele din Capela Niccolină, la comanda Papei Nicolae al V-lea, iar apoi se va întoarce pentru trei ani, până în 1452, la vechea sa mănăstire de la Fiesole, unde fusese numit stareț.
Fra Angelico a murit pe 18 februarie 1455, în timp ce se afla la Roma, probabil exact în perioada în care lucra la capela Papei Nicolae, și a fost înmormântat în Biserica Santa Maria sopre Minerva.
În 1982, Papa Ioan Paul al II-lea l-a canonizat pe pictorul Fra Angelico și opinia generală este astăzi că puțini dintre cei care au primit această recunoaștere ar fi meritat-o mai mult decât Fra Angelico. Pictorul a dus o viață de sfânt, și-a refuzat toate plăcerile omenești și orice recompensă, s-a ocupat de ajutorarea celor săraci și niciun om nu l-a văzut vreodată supărat. Picta cu sârguință, trata doar subiecte sacre, niciodată nu își modifica lucrările, fiind convins că ceea ce realizează așa trebuie să rămână, obișnuia să spună că acela care ilustrează faptele lui Hristos ar trebui să creadă cu tărie în el, iar Vasari a afirmat că Fra Angelico nu mânuia niciodată pensula fără a se ruga înainte.
